Huisvrouw Thelma en dienster Louise besluiten om er een weekendje tussenuit te knijpen. Alles loopt echter verkeerd tijdens een stop aan een restaurant. Louise schiet ene Harlan neer die Thelma wou verkrachten op de parking. Ze besluiten om te vluchten naar Mexico. Omdat ze geen geld meer hebben vraagt Louise aan haar minnaar geld van de rekening te halen dat ze zullen oppikken wanneer ze door Oklahoma City rijden. Onderweg wil Thelma dat ze een jonge, knappe lifter meenemen. Maar die gaat met al het geld aan de haal. De dames zijn blut en denken er aan om een winkel te overvallen...